A sustainable model for antibiotics

我們該如何推動制藥行業(yè)研發(fā)出對抗耐藥性細菌的新藥呢？

盡管耐藥性細菌感染的患病率出現(xiàn)了驚人的增長，但是在過去十年里獲得審批的新抗生素的數(shù)量卻遠遠低于20世紀80年代高峰期時的抗生素數(shù)量。而對于嚴重的革蘭氏陰性細菌感染而言，情況尤其令人擔(dān)憂：現(xiàn)代抗生素已經(jīng)無法治療某些革蘭氏陰性細菌感染了。而無法治療的細菌感染正在變成醫(yī)院和衛(wèi)生保健機構(gòu)中的日?，F(xiàn)象，在中低收入國家中尤其如此。人們越來越認識到了這個問題的嚴重性，因此在大西洋兩岸發(fā)起了大量的政府和民間倡議活動。為了更有效地應(yīng)對新出現(xiàn)的耐藥性問題所造成的威脅，我們必須增加創(chuàng)新性抗生素的研發(fā)數(shù)量，并且利用診斷技術(shù)的發(fā)展來保持抗生素的療效。

獲得批準(zhǔn)的新抗生素數(shù)量太少——這只是問題的冰山一角而已。抗生素研究的創(chuàng)新程度遠遠落后于其它疾病的研究領(lǐng)域，例如腫瘤學(xué)研究，因為這些領(lǐng)域的研究者通過闡明相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，已經(jīng)研發(fā)了出更有效的、耐受性更好的治療方法，并且他們最近對免疫學(xué)有了更深入的了解，從而能向患者提供可拯救生命的免疫療法。為了促使抗生素的研發(fā)取得類似的創(chuàng)新性突破，我們需要采取一系列糾正措施，重新激起人們對基礎(chǔ)研究的關(guān)注，為創(chuàng)新性藥物的發(fā)現(xiàn)工作提供基礎(chǔ)，并輔助臨床實踐的發(fā)展。

我們可以通過致病菌的基礎(chǔ)研究來更好地了解病原體，以便研發(fā)出新的治療藥物，但是這類研究卻遭受到了長期資金不足和短期被人關(guān)注的雙重打擊。雖然人們經(jīng)常以HIV/AIDS為例，來說明制藥業(yè)的創(chuàng)新行為如何改善一種疾病的發(fā)病情況，但是HIV/AIDS等重大疾病的研究資金卻嚴重不足，已經(jīng)限制了新知識的產(chǎn)生。其次，生物科技公司和制藥公司所生產(chǎn)的新抗生素數(shù)量極少，從而促使大量的學(xué)術(shù)實驗室和研究機構(gòu)開始從事藥物研發(fā)相關(guān)的工作，例如化合物庫的篩選，或者優(yōu)化先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)，使其具有抗菌作用和類藥性。一些研究基金為了彌補制藥公司退出藥物研發(fā)領(lǐng)域后所留下的缺口，向?qū)W術(shù)實驗室和研究機構(gòu)的藥物研發(fā)工作提供了大量資助。然而這種情況并不利于致病菌的創(chuàng)新性基礎(chǔ)研究。

藥物研發(fā)行業(yè)一直都嚴重缺乏可用于發(fā)現(xiàn)抗菌藥物的新知識和新技術(shù)；事實上在過去的30年里，只有兩類新的全身性抗生素被投入了市場。盡管研究者投入了大量的精力對小分子庫和常規(guī)的天然藥物進行了篩選，但是事實證明，發(fā)現(xiàn)具有新作用方式的抗生素——這是一個艱巨的科學(xué)挑戰(zhàn)。

Payne等人發(fā)現(xiàn)，對化合物庫進行高通量的藥物篩選，本身就不太可能為其它疾病的治療藥物提供起點，更不可能會為抗生素研發(fā)項目提供研究的起點了。我們在阿斯利康制藥公司（AstraZeneca）的親身經(jīng)歷類似于Payne等人的體驗，但也有些許的不同。為了尋找先導(dǎo)性抗生素，我們在2001年至2010年間，利用各種化合物庫進行了65次高通量的藥物篩選，確定了一系列感興趣的、可靶向19種不同分子靶標(biāo)的先導(dǎo)化合物。在這些化合物中，有一些化合物能夠有效地對抗革蘭氏陽性細菌，但是卻沒有一種化合物能夠?qū)垢锾m氏陰性細菌，盡管它們能夠有效地靶向從細菌中分離出來的分子靶標(biāo)。這可能是因為革蘭氏陰性細菌的包膜具有強效的屏障功能，并且還包繞著多種擴散介質(zhì)和外排介質(zhì)。

如果我們更深入地了解細菌滲透過程以及細菌孔蛋白的晶體結(jié)構(gòu)，就能夠很快解決這一挑戰(zhàn)。最近推出了一項政府與民間合作的計劃——創(chuàng)新藥物計劃（Innovative Medicines Initiative）中的細菌細胞壁通透性分子基礎(chǔ)項目（TRANSLOCATION），該項目利用大量來自于學(xué)術(shù)界和制藥行業(yè)的資源，理解并解決了可穿透革蘭氏陰性細菌包膜的新藥的研發(fā)難題。然而，對于每一個可促進新抗生素研發(fā)的生物學(xué)基本認識而言，其他的認識可能會讓人走進死胡同里。因此至關(guān)重要的是，我們應(yīng)當(dāng)不斷深入地研究細菌生理學(xué)的其它基本問題，例如耐藥性的發(fā)展、致病力或者與宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用等。我們可以利用其他方法（例如對新培養(yǎng)的細菌所產(chǎn)生的天然產(chǎn)物進行隨機篩選），來生產(chǎn)出對抗重要病原體的先導(dǎo)抗生素，但是卻難以通過這種方法來發(fā)現(xiàn)可對抗耐受性更強的革蘭氏陰性細菌的抗生素。

 而另一方面，在應(yīng)對耐藥性問題時，抗生素的臨床使用和開藥也能夠發(fā)揮關(guān)鍵的作用。醫(yī)生往往會憑借經(jīng)驗來開具新廣譜抗生素（broad-spectrum antibiotics）的處方，而并沒有預(yù)先了解是哪種（或哪些）致病菌引起感染的、致病菌會對哪種（或哪些）藥物敏感，這種情況會導(dǎo)致細菌很快產(chǎn)生新藥的耐藥性。例如在美國和北歐，只有5%到10%的肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae）對第三代頭孢菌素（third-generation cephalosporins）具有耐藥性，但是醫(yī)生卻懷疑這種耐藥性普遍存在，因此經(jīng)常使用碳青霉烯類抗生素（carbapenem）來治療患者（如圖）。這種做法反而導(dǎo)致重癥監(jiān)護病房中出現(xiàn)碳青霉烯類抗生素耐藥性較高的細菌。人們可能會爭論：由于90%的細菌感染患者可能會接受頭孢菌素的治療，因此碳青霉烯類抗生素應(yīng)當(dāng)作為第二道防線而保留下來。然而，在缺乏快速可靠的診斷技術(shù)的情況下，如果由于懷疑致病菌具有耐藥性而推遲使用碳青霉烯類抗生素的話，可能會讓感染患者失去生命。

碳青霉烯類抗生素耐藥性。美國在1999年至2010年間，可耐受第三代頭孢菌素和碳青霉烯類抗生素的肺炎克雷伯氏菌所占的比例不斷增加。該圖也顯示了美國在1999年至2010年間碳青霉烯類藥物（亞胺培南（imipenen）、美羅培南（meropenem）、厄他培南（ertapenem）和多尼培南（doripenem））的累積開藥量。在這一段時期中，第三代頭孢菌素的開藥量則相對穩(wěn)定，每年大約為3000到3500萬劑。

常規(guī)的細菌感染診斷方法包括細菌的培養(yǎng)和耐藥性檢測。盡管這種方法非常精準(zhǔn)，但是需要進行2到3天的細菌培養(yǎng)才能檢測其耐藥性，而在這段時間內(nèi)，醫(yī)生還是會憑借經(jīng)驗來治療患者。如今已經(jīng)推出了一些新的技術(shù)，能夠從原始樣品中同時檢測多個致病菌和常見的耐藥基因，從而將診斷時間減少到數(shù)小時。以下措施將有助于這些技術(shù)在臨床實踐中被廣泛應(yīng)用：進一步減少耐藥性檢測的時間，如此一來，細菌感染的診斷結(jié)果就能夠指導(dǎo)醫(yī)生盡早選擇合適的藥物；對不同的生物體液或基質(zhì)進行驗證；進行技術(shù)調(diào)整，以適用于中低收入國家——這些都是我們需要面臨的技術(shù)挑戰(zhàn)。而通過采取正確的激勵措施和獎勵，增加該研究領(lǐng)域的投資金額，就可以解決所有這些挑戰(zhàn)。NIH專門為細菌感染快速診斷技術(shù)贊助了一個獎項，該獎項以及2014年的英國經(jīng)度獎（Longitude Prize）就像一場及時雨，不僅促進了這些技術(shù)的發(fā)展，同時也增強了醫(yī)生的意識，鼓勵他們采用更理性的方法開具處方。

先進的診斷技術(shù)將會在抗生素發(fā)現(xiàn)的早期階段為我們帶來最大的回報：快速診斷技術(shù)將促進針對性抗生素的研發(fā)和臨床應(yīng)用。廣譜抗生素研發(fā)過程中一直以來有一個“攔路虎”，就是致病菌內(nèi)部非常豐富的遺傳多態(tài)性。我們能夠更輕松地確定哪些分子可以專門靶向某種非常重要的致病菌，也更容易優(yōu)化這些分子的選擇性和耐受性，此外還能更快速地在目標(biāo)患者中進行研發(fā)。鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii）就是這樣一種重要的致病菌，它對現(xiàn)有的治療方法普遍具有耐藥性，可以引起較高的死亡率。而針對性很強的藥物價格應(yīng)該非常昂貴，因為它們將會被用來治療少數(shù)病情嚴重的或無法治愈的感染患者。

如果聯(lián)合使用快速分子診斷技術(shù)和針對性抗生素的話，將會為細菌感染患者開創(chuàng)一個“個體化治療”的新時代。大多數(shù)患者可能還是會繼續(xù)服用年代久遠的、至今仍然有效的廉價抗生素。快速診斷技術(shù)將有助于確定哪些患者需要服用新一代抗生素，才能夠?qū)怪虏⌒愿叩摹⒒蚓哂心退幮缘募毦?，從而限制了不必要的用藥、減緩了耐藥性的出現(xiàn)：總而言之，對于臨床治療和抗生素管制而言，這才是一個可持續(xù)性更強的做法。